Zespół łamliwego chromosomu x i choroby FMR1-zależne - Objawy kliniczne, epidemiologia i podłoże molekularne choroby

Landowska, Aleksandra; Rzońca, Sylwia; Bal, Jerzy; Gos, Monika

doi:10.34763/devperiodmed.20182201.1421

Abstract

Zespół łamliwego chromosomu X (ang. Fragile X Syndrome, FXS) jest, po zespole Downa, najczęstszą dziedziczną przyczyną niepełnosprawności intelektualnej (NI). Stopień niepełnosprawności intelektualnej pacjentów z FXS jest różny i zależy głównie od płci. Zaburzeniom intelektualnym towarzyszą dodatkowe objawy takie jak opóźnienie rozwoju psychoruchowego, zaburzenia zachowania czy emocji.

W ponad 99% przypadków, choroba spowodowana jest występowaniem mutacji dynamicznej w genie FMR1 zlokalizowanym na chromosomie X. W wyniku ekspansji trójki nukleotydów CGG (>200 powtórzeń) dochodzi do zahamowania ekspresji genu, a tym samym znacznego obniżenia poziomu białka FMRP kodowanego przez gen FMR1. Ekspansja sekwencji CGG do zakresu premutacji (55-200 powtórzeń CGG) warunkuje wystąpienie nosicielstwa FXS i chorób FMR1-zależnych takich jak: przedwczesne wygasanie funkcji jajników związane z zespołem łamliwego chromosomu X (ang. Fragile X-associated Primary Ovarian Insufficiency, FXPOI) oraz zespołu drżenia i ataksji związanego z zespołem łamliwego chromosomu X (ang. Fragile X-associated Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS). W przypadku obu tych chorób objawy kliniczne występują dopiero u ludzi dorosłych.

Celem pracy jest przybliżenie aktualnej wiedzy dotyczącej podłoża molekularnego i epidemiologii zespołu łamliwego chromosomu X oraz innych chorób FMR1-zależnych.

References

Loomis EW, Eid JS, Peluso P, et al. Sequencing the unsequenceable: Expanded CGG-repeat alleles of the fragile X gene. Genome Res. 2013; DOI: 10.1101/gr.141705.112.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Jin P, Warren ST Understending the molecular basis of fragile X syndrome. Hum. Mol. Genet 2000; DOI: 10.1093/ hmg/9.6.901.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Oostra BA, Willemsen R FMR1: a gene with three faces. Biochim Biophys Acta. 2009; DOI: 10.1016/j. bbagen.2009.02.007.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Price DK, Zhang F, Ashley CT, et al. The ChickenFMR1Gene Is Highly Conserved with a CCT Untranslated Repeat and Encodes an RNA-Binding Protein. Genomics. 1996;31:3-12.
Search in Google Scholar Back to article
Willemsen R, Levenga J, Oostra BA CGG repeat in the FMR1 gene: size matters Clin Genet. 2011; DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01723.x.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Vasilyev N, Polonskaia A, Darnell JC et al. Crystal structure reveals specific recognition of a G-quadruplex RNA by a β-turn in the RGG motif of FMRP Proc Natl Acad Sci USA. 2015; DOI: 10.1073/pnas.1515737112.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Jin P, Zarnescu DC, Ceman S, Mika Nakamoto, et al. Biochemical and genetic interaction between the fragile X mental retardation protein and the microRNA pathway Nat Neurosci. 2004; DOI: 10.1038/nn1174.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Miyashiro KY, Beckel-Mitchener A, Purk TP, et al. RNA Cargoes Associating with FMRP Reveal Deficits in Cellular Functioning in Fmr1 Null Mice Neuron. 2003; DOI: org/10.1016/S0896-6273(03)00034-5.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Rzońca SO, Gos ME Rola białka FMRP w prawidłowym funkcjonowaniu organizmu oraz patogenezie zespołu łamliwego chromosomu X. Postępy Biologii Komórki. 2012;39:459-476.
Search in Google Scholar Back to article
Bassell GJ, Warren ST Fragile X Syndrome: Loss of Local mRNA Regulation Alters Synaptic Development and Function. Neuron. 2008; DOI: 10.1016/j.neuron.2008.10.004.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Till SM, Li H-L, Miniaci MC, et al. A presynaptic role for FMRP during protein synthesis-dependent long-term plasticity in Aplysia. Learn Mem. 2010; DOI: 10.1101/ lm.1958811.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Dictenberg JB, Swanger SA, Antar LN, et al. A Direct Role for FMRP in Activity-Dependent Dendritic mRNA Transport Links Filopodial-Spine Morphogenesis to Fragile X Syndrome. Dev Cell. 2008; DOI: 10.1016/j.devcel.2008.04.003.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
McLennan Y, Polussa J, Tassone F, et al. Fragile X Syndrome. Curr Genomics. 2011; DOI: 10.2174/138920211795677886.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Usdin K, House NC, Freudenreich CH Repeat instability during DNA repair: Insights from model systems. Crit Rev Biochem Mol Biol. 2015; DOI: 10.3109/10409238.2014.999192.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Rzońca SO, Gos M, Szopa D, et al. Towards a Better Molecular Diagnosis of FMR1-Related Disorders − A Multiyear Experience from a Reference Lab. Genes. 2016; 7(9), 59; doi:10.3390/genes7090059
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W, et al. Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology. 2001;57:127-130.
Search in Google Scholar Back to article
Sorensen PL, Gane LW W, Yarborough M, et al., Newborn Screening and Cascade Testing for FMR1 Mutations. Am J Med Genet A. 2013; DOI: 10.1002/ajmg.a.35680
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Yrigollen CM, Durbin-Johnson B, Gane L, et al. AGG interruptions within the maternal FMR1 gene reduce the risk of offspring with fragile X syndrome. Genet Med. 2012; DOI: 10.1038/gim.2012.34.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Milewski M, Bal J, Mazurczak T. Między pokoleniowe przekazywanie mutacji warunkujących Zespół łamliwego chromosomu X. Ped Pol. 1996;71:191-196.
Search in Google Scholar Back to article
Stembalska A, Łaczmańska I, Gil J, Pesz KA. Fragile X syndrome in females − a familial case report and review of the literature. Dev Period Med. 2016;20(2):99-104.
Search in Google Scholar Back to article
Saldarriaga W, Tassone F, González-Teshima LY, et al. Fragile X Syndrome. Colomb Med (Cali). 2014;45:190-198.
Search in Google Scholar Back to article
Moeschler JB, Shevell M Comprehensive Evaluation of the Child With Intellectual Disability or Global Developmental Delays. Pediatrics 2014; DOI: 10.1542/peds.2014-1839.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Berry-Kravis E, Doll E, Sterling A, et al. Development of an Expressive Language Sampling Procedure in Fragile X Syndrome: A Pilot Study. J Dev Behav Pediatr. 2013; DOI: 10.1097/DBP.0b013e31828742fc.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Alisch RS, Wang T, Chopra P, et al. Genome-wide analysis validates aberrant methylation in fragile X syndrome is specific to the FMR1 locus. BMC Med Genet. 2013; DOI: 10.1186/1471-2350-14-18.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Jastrzębski K, Kacperska MG, Tadeusz Pietras T, et al. Genetyczne przyczyny upośledzenia umysłowego, z którymi neurolog może spotkać się w codziennej praktyce. Atual Neurol. 2013;13:119-129.
Search in Google Scholar Back to article
Hagerman PJ, Hagerman RJ Fragile X-Associated Temor/Ataxia Syndrome (FXTAS). Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2004; DOI: 10.1002/mrdd.20005.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Soontarapornchai K, Ricardo Maselli R, Fenton-Farrell G, et al. Abnormal Nerve Conduction Features in Fragile X Premutation Carriers. Arch Neurol. 2008; DOI: 10.1001/ archneur.65.4.495.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Chen Y, Tassone F, Berman RF, et al. Murine hippocampal neurons expressing Fmr1 gene premutations show early developmental deficits and late degeneration. Hum Mol Genet. 2010; DOI: 10.1093/hmg/ddp479.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
GarciaI´a-Alegria´a E, Ibanez B, Minguez M, et al. Analysis of FMR1 gene expression in female premutation carriers using robust segmented linear regression models. RNA. 2007; DOI: 10.1261/rna.206307.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Gutiérrez JF, Bajaj K, Klugman SD. Prenatal Screening for Fragile X: Carriers, Controversies, and Counseling. Rev Obstet Gynecol. 2013;6:1-7.
Search in Google Scholar Back to article
Hill MK, Archibald AD, Cohen J, et al. A systematic review of population screening for fragile X syndrome. Genet Med. 2010; DOI: 10.1097/GIM.0b013e3181e38?6.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Coffee B, Keith K, Albizua I, et al. Incidence of Fragile X Syndrome by Newborn Screening for Methylated FMR1 DNA. Am J Hum Genet. 2009; DOI: 10.1016/j. ajhg.2009.09.007.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
L´evesque S, Dombrowski C, Morel M-L, R et al. Screening and instability of FMR1 alleles in a prospective sample of 24,449 mother − newborn pairs from the general population. Clin Genet. 2009; DOI: 10.1111/j.1399-0004.2009.01237.x.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Tejada M-I, Glover G, Martínez F, et al. Molecular Testing for Fragile X: Analysis of 5062 Tests from 1105 Fragile X Families − Performed in 12 Clinical Laboratories in Spain BioMed Research International 2014; DOI: org/10.1155/2014/195793.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Saldarriaga W, Tassone F, González-Teshima LY, et al. Fragile X Syndrome Colomb Med (Cali). 2014;45:190-198.
Search in Google Scholar Back to article
Chonchaiya W, Au J, Schneider A, et al. Increased prevalence of seizures in boys who were probands with the FMR1 premutation and co-morbid autism spectrum disorder. Hum Genet. 2012; DOI: 10.1007/s00439-011-1106-6.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Nawara M, Bal J, Mazurczak T. Monogenowe przyczyny izolowanej postaci niepełnosprawności intelektualnej sprzężonej z chromosomem X. Med Wieku Rowoj. 2002;6(4):281-294.
Search in Google Scholar Back to article
Nawara M, Jurek M, Bal J, Mazurczak T. Mapowanie genów w 14 rodzinach z niespecyficzną niepełnosprawnością intelektualną sprzężoną z chromosomem X. Med Wieku Rozwoj. 2009;13(2):94-113.
Search in Google Scholar Back to article
Nawara M, Bal J, Mazurczak T. Niepełnosprawność intelektualna sprzężona z chromosomem X. Aspekty genetyczne i molekularne. Wydawnictwo Akademii Pedagogiki Specjalnej, 2010.
Search in Google Scholar Back to article

Zespół łamliwego chromosomu x i choroby FMR1-zależne - Objawy kliniczne, epidemiologia i podłoże molekularne choroby

Abstract

Paradigm

My account