Zespół łamliwego chromosomu X i choroby FMR1-zależne - Postępowanie diagnostyczne na podstawie doświadczeń własnych

Landowska, Aleksandra; Rzońca, Sylwia; Bal, Jerzy; Gos, Monika

doi:10.34763/devperiodmed.20182201.2232

Abstract

Obecność mutacji dynamicznej w genie FMR1 zlokalizowanym na chromosomie X (Xq28) stanowi główną przyczynę wystąpienia zespołu łamliwego chromosomu X. Ze względu na fakt, że jest to jedna z częściej identyfikowanych chorób, w których przebiegu stwierdza się niepełnosprawność intelektualną i zaburzenia ze spektrum autyzmu, badanie w kierunku tej choroby jest elementem rutynowej diagnostyki genetycznej u pacjentów z tego typu zaburzeniami. W chwili obecnej standardem diagnostycznym są badania molekularne oparte o technikę PCR umożliwiające identyfikację alleli z zakresu prawidłowego (do 54 powtórzeń CGG, w tym alleli z zakresu tzw. „szarej strefy” – 45-54 powtórzenia CGG), premutacji (55-200 powtórzeń CGG) i pełnej mutacji (>200 powtórzeń CGG).

W artykule przedstawiono podstawowe metody stosowane w diagnostyce molekularnej zespołu łamliwego chromosomu X i innych chorób FMR1-zależnych, tj. test przesiewowy z analizą GeneScan, test TP-PCR oraz metody wykorzystywane do analizy metylacji. Omówiono zalety i ograniczenia poszczególnych technik oraz sposób interpretacji uzyskiwanych wyników. Przedstawiono także schemat postępowania diagnostycznego stosowany w Zakładzie Genetyki Medycznej IMiD, zgodny z zaleceniami European Molecular Genetics Quality Network.

References

Sielska D, Milewski M, Bal J. Molekularna patogeneza zespołu łamliwego chromosomu X. Med Wieku Rozwoj. 2002;6(4):295-308.
Search in Google Scholar Back to article
Sielska D, Milewski M. Analiza molekularna w zespole łamliwego chromosomu x (Frax). Instytut Matki i Dziecka, 2006.
Search in Google Scholar Back to article
Gos M. Epigenetyka. rozdział w Genetyka medyczna i molekularna, pod red. J. Bal. PWN Warszawa, 2017.
Search in Google Scholar Back to article
Landowska A, Rzońca S, Bal J, Gos M. Zespół łamliwego chromosomu X i choroby FMR1-zależne – objawy kliniczne, epidemiologia i podłoże molekularne choroby. Dev Period Med. 2018;XXII, 1:14-21.
Search in Google Scholar Back to article
Rzońca SO, Gos M, Szopa D, et al. Towards a Better Molecular Diagnosis of FMR1-Related Disorders − A Multiyear Experience from a Reference Lab. Genes (Basel). 2016; DOI: 10.3390/genes7090059
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Milewski M, Bal J. Mutacje dynamiczne. Rola niestabilnych sekwencji DNA w niektórych chorobach genetycznych człowieka. Postępy Biochemii 1993;39;228-236.
Search in Google Scholar Back to article
Milewski M. Molekularne podłoże zespołu łamliwego chromosomu X. Ped Pol. 1994;69:663-670.
Search in Google Scholar Back to article
Milewski M, Bal J, Mazurczak T. Między pokoleniowe przekazywanie mutacji warunkujących Zespół łamliwego chromosomu X. Ped Pol. 1996;71:191-196.
Search in Google Scholar Back to article
Yrigollen CM, Durbin-Johnson B, Gane L, et al. AGG interruptions within the maternal FMR1 gene reduce the risk of offspring with fragile X syndrome. Genet Med. 2012; DOI: 10.1038/gim.2012.34.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Zoll B, Bal J, Pohnke J, Bockel B, Sancken U, Knobloch O. Martin-Bell-Syndrom. Verbesserte Moglichkeiten bei der molekulargenetischen Diagnostik. Monatsschr Kinder heilkd 1992;140:177-182.
Search in Google Scholar Back to article
Milewski M, Żygulska M, Bal J, Deelen WH, Obersztyn E, Bocian E, Halley DJJ, Horst J, Mazurczak T. Analysis of unstable DNA sequence in FMR-1 gene in families of Polish origin with fragile X syndrome. Acta Biochem Pol. 1996;43:383-388.
Search in Google Scholar Back to article
Milewski M, Bal J, Bocian E, Obersztyn E, Mazurczak T. Relationship between molecular, cytogenic and clinical parameters in 61 individuals with full mutation in FMR1 gene. J Appl Genet. 1996;37:205-215.
Search in Google Scholar Back to article
Mazurczak T, Bocian E, Milewski M, Obersztyn E, Stańczak H, Bal J, Szamotulska K, Karwacki M. Frequency of Fra X Syndrome among institionalized mentally retarded males in Poland. Amer J Med Gent. 1996;64;1-3.
Search in Google Scholar Back to article
Mazurczak T, Karwacki MW, Obersztyn E, Palczewska I, Milewski M, Bocian E. Diagnostyka kliniczna zespołu łamliwego chromosomu X– wyniki badań klinicznych, cytogenetycznych i molekularnych 109 nosicieli mutacji w genie FMR1. Neurologia Dziecięca 2000;9(18):33-52.
Search in Google Scholar Back to article
Hagerman RJ, Leehey M, Heinrichs W, et al. Intention tremor, parkinsonism, and generalized brain atrophy in male carriers of fragile X. Neurology. 2001;57:127-130.
Search in Google Scholar Back to article
Biancalana V, Glaeser D, McQuaid S, et al. EMQN best practice guidelines for the molecular genetic testing and reporting of fragile X syndrome and other fragile X-associated disorders. Eur J Hum Genet. 2014; DOI: 10.1038/ejhg.2014.185.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Tzeng C-C, Liou C-P, Chien-Feng Li C-F, et al. Methyl-CpG-Binding PCR of Bloodspots for Confirmation of Fragile X Syndrome in Males. J Biomed Biotechnol. 2009; DOI: 10.1155/2009/643692
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Moeschler JB, Shevell M Comprehensive Evaluation of the Child With Intellectual Disability or Global Developmental Delays. Pediatrics 2014; DOI: 10.1542/peds.2014-1839.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Das Bhowmik A, Rangaswamaiah S, Srinivas G, et al. Molecular genetic analysis of trinucleotide repeat disorders (TRDs) in Indian population and application of repeat primed PCR. Eur J Med Genet. 2015; 10.1016/j.ejmg.2014.12.010.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Hantash FM, Goos DG, Tsao D, et al. Qualitative assessment of FMR1 (CGG)n triplet repeat status in normal, intermediate, premutation, full mutation, and mosaic carriers in both sexes: Implications for fragile X syndrome carrier and newborn screening. Genet Med. 2010; DOI: 10.1097/ GIM.0b013e3181d0d40e.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Chen L, Hadd A, Sah S, et al. An Information-Rich CGG Repeat Primed PCR That Detects the Full Range of Fragile X Expanded Alleles and Minimizes the Need for Southern Blot Analysis. J Mol Diagn. 2010; DOI: 10.2353/ jmoldx.2010.090227.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Rajan-Babu I-S, Law H-Y, Yoon C-S, et al. Simplified strategy for rapid first-line screening of fragile X syndrome: closed-tube triplet-primed PCR and amplicon melt peak analysis. Expert Rev Mol Med. 2015; DOI: 10.1017/erm.2015.5.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Gatta V, Gennaro E, Franchi S, et al. MS-MLPA analysis for FMR1 gene: evaluation in a routine diagnostic setting. BMC Medical Genetics, 2013; DOI: 10.1186/1471-2350-14-79.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Majchrzak A, Baer-Dubowska W Markery epigenetyczne w diagnostyce: Metody oceny metylacji DNA. Diagn Lab. 2009; 45:167-173.
Search in Google Scholar Back to article
Zhou Y, Lum JM, Yeo G-H, et al. Simplified Molecular Diagnosis of Fragile X Syndrome by Fluorescent Methylation-Specific PCR and GeneScan Analysis. Clin Chem. 2006; DOI: 10.1373/clinchem.2006.068593.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Grasso M, Boon EM, Filipovic-Sadic S, et al. A novel methylation PCR that offers standardized determination of FMR1 methylation and CGG repeat length without southern blot analysis. J Mol Diagn. 2014; DOI: 10.1016/j. jmoldx.2013.09.004.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Teo CR, Law HY, Lee CG, et al. Screening for CGG repeat expansion in the FMR1 gene by melting curve analysis of combined 5’ and 3’ direct triplet-primed PCRs. Clin Chem. 2012; DOI: 10.1373/clinchem.2011.174615.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article
Loomis EW, Eid JS, Peluso P, et al. Sequencing the unsequenceable: Expanded CGG-repeat alleles of the fragile X gene. Genome Res. 2013; DOI: 10.1101/gr.141705.112.
Open DOI Search in Google Scholar Back to article

Zespół łamliwego chromosomu X i choroby FMR1-zależne - Postępowanie diagnostyczne na podstawie doświadczeń własnych

Abstract

Paradigm

My account