Have a personal or library account? Click to login

Molekularne podłoże proteinopatii: przyczyna zespołów otępiennych i zaburzeń motorycznych

Postępy Higieny i Medycyny Doświadczalnej
Volume 75 (2021): Issue 1 (January 2021)
By:
Open Access
|Jun 2021

Figures & Tables

Ryc. 1

Budowa alfa-synukleiny; A – Schemat pierwszorzędowej struktury α-, β- oraz γ-synukleiny. W cząsteczce każdej synukleiny występują trzy regiony: N-końcowy o stałej długości 61 aminokwasów oraz domeny NAC i C-końcowa, których długość jest różna dla każdego z tych białek. N-koniec cząsteczki wiąże się z fosfolipidami błonowymi, domena NAC o właściwościach hydrofobowych odpowiada za oligomeryzację białka, a domena C-końcowa bogata w prolinę ma zdolność wiązania się z innymi białkami i metalami. Synukleiny zawierają powtórzenia aminokwasowe z motywem KTKEGV, które stabilizują cząsteczkę zapobiegając jej oligomeryzacji i agregacji. Alpha- i β-synukleina posiadają sześć takich motywów, natomiast γ-synukleina - siedem. B – Lokalizacja punktowych mutacji w genie SNCA, które skutkują nabyciem przez a-synukleinę skłonności do oligomeryzacji oraz agregacji w postaci ciał Lewy`ego. Mutacje te są przyczyną wystąpienia rodzinnej postaci choroby Parkinsona, charakteryzującej się wczesnym początkiem rozwoju choroby
Budowa alfa-synukleiny; A – Schemat pierwszorzędowej struktury α-, β- oraz γ-synukleiny. W cząsteczce każdej synukleiny występują trzy regiony: N-końcowy o stałej długości 61 aminokwasów oraz domeny NAC i C-końcowa, których długość jest różna dla każdego z tych białek. N-koniec cząsteczki wiąże się z fosfolipidami błonowymi, domena NAC o właściwościach hydrofobowych odpowiada za oligomeryzację białka, a domena C-końcowa bogata w prolinę ma zdolność wiązania się z innymi białkami i metalami. Synukleiny zawierają powtórzenia aminokwasowe z motywem KTKEGV, które stabilizują cząsteczkę zapobiegając jej oligomeryzacji i agregacji. Alpha- i β-synukleina posiadają sześć takich motywów, natomiast γ-synukleina - siedem. B – Lokalizacja punktowych mutacji w genie SNCA, które skutkują nabyciem przez a-synukleinę skłonności do oligomeryzacji oraz agregacji w postaci ciał Lewy`ego. Mutacje te są przyczyną wystąpienia rodzinnej postaci choroby Parkinsona, charakteryzującej się wczesnym początkiem rozwoju choroby

Ryc. 2

Białko tau: budowa i funkcje, A – Schemat pierwszorzędowej struktury białka tau. Wyróżnia się w nim trzy funkcyjne domeny. Domena projekcyjna obejmuje N-koniec bogaty w prolinę oraz kwaśne regiony N, które występują bądź jest ich brak w poszczególnych izoformach białka tau. Środkową część białka zajmuje domena bogata w prolinę, która ma najwięcej potencjalnych miejsc fosforylacji oraz może wiązać kinazy. Domena wiążąca białko z mikrotubulami (MTBD) obejmuje C-koniec o charakterze zasadowym oraz zawiera cztery powtórzenia R, których w poszczególnych izoformach tau może być trzy (3R) lub cztery (4R). Ta domena odgrywa najważniejszą rolę w oligomeryzacji cząsteczki, a jej spontaniczna lub genetycznie uwarunkowana destabilizacja odpowiada za tworzenie włókien amyloidowych odkładanych w neuronach. B –Schematyczna budowa ludzkiego genu MAPT z podziałem na 16 eksonów oraz sześć izoform białka tau powstających w układzie nerwowym na skutek alternatywnego splicingu. Opis tworzenia różnych transkryptów genu MAPT znajduje się w tekście
Białko tau: budowa i funkcje, A – Schemat pierwszorzędowej struktury białka tau. Wyróżnia się w nim trzy funkcyjne domeny. Domena projekcyjna obejmuje N-koniec bogaty w prolinę oraz kwaśne regiony N, które występują bądź jest ich brak w poszczególnych izoformach białka tau. Środkową część białka zajmuje domena bogata w prolinę, która ma najwięcej potencjalnych miejsc fosforylacji oraz może wiązać kinazy. Domena wiążąca białko z mikrotubulami (MTBD) obejmuje C-koniec o charakterze zasadowym oraz zawiera cztery powtórzenia R, których w poszczególnych izoformach tau może być trzy (3R) lub cztery (4R). Ta domena odgrywa najważniejszą rolę w oligomeryzacji cząsteczki, a jej spontaniczna lub genetycznie uwarunkowana destabilizacja odpowiada za tworzenie włókien amyloidowych odkładanych w neuronach. B –Schematyczna budowa ludzkiego genu MAPT z podziałem na 16 eksonów oraz sześć izoform białka tau powstających w układzie nerwowym na skutek alternatywnego splicingu. Opis tworzenia różnych transkryptów genu MAPT znajduje się w tekście

Ryc. 3

Organizacja cząsteczki TDP-43, schemat pierwszorzędowej struktury białka TDP-43. Białko zawiera trzy domeny. W N-końcu znajdują się dwa motywy: lokalizacji mitochondriów 1 (M1) oraz lokalizacji jądrowej (NLS). Środkową część zajmuje domena, w której się znajdują dwa motywy wiążące RNA (RRM1 i RRM2) oraz sygnał eksportu z jądra (NES). C-końcowa domena ma budowę podobną do białek prionowych i może ulegać amyloidogenezie. W domenie tej znajduje się także motyw lokalizacji mitochondriów 5 (M5) oraz sekwencja bogata w glutaminę i asparaginę (Q/N)
Organizacja cząsteczki TDP-43, schemat pierwszorzędowej struktury białka TDP-43. Białko zawiera trzy domeny. W N-końcu znajdują się dwa motywy: lokalizacji mitochondriów 1 (M1) oraz lokalizacji jądrowej (NLS). Środkową część zajmuje domena, w której się znajdują dwa motywy wiążące RNA (RRM1 i RRM2) oraz sygnał eksportu z jądra (NES). C-końcowa domena ma budowę podobną do białek prionowych i może ulegać amyloidogenezie. W domenie tej znajduje się także motyw lokalizacji mitochondriów 5 (M5) oraz sekwencja bogata w glutaminę i asparaginę (Q/N)

Proteinopatie i choroby spowodowane dominującą agregacją patologicznego białka

Rodzaj proteinopatiiChoroby
SynukleinopatiaChoroba Parkinsona (PD)
Otępienie z ciałami Lewy’ego (DLB)
Zanik wieloukładowy (MSA)
TauopatiaChoroba Alzheimera (AD)
Choroba Picka (PiD)
Otępienie czołowo-skroniowe i parkinsonizm sprzężony z chromosomem 17 (FTDP-17)
Przewlekła encefalopatia pourazowa (CTE)
Postępujące porażenie nadjądrowe (PSP)
Zwyrodnienie korowo-podstawne (CBD)
Otępienie z ziarnami argentofilnymi (AGD)
Proteinopatia TDP-43Stwardnienie zanikowe boczne (ALS)
Otępienie czołowo-skroniowe z inkluzjami TDP-43 (FTLD-TDP)

Kinazy fosforylujące tau

GrupaKinazy
Kinazy zależne od proliny (PDPKs)syntaza glikogenu 3 (GSK-3)
kinaza zależna od cykliny 5 (CDK5)
kinaza JNK
Kinazy niezależne od proliny (non-PDPKs)kinaza aktywowana monofosforanem adenozyny (AMPK)
kinaza kazeinowa 1 (CK1)
kinazy regulujące powinowactwo mikrotubul (MARKs)
kinaza zależna od cAMP (PKA)
kinaza zależna od kalmoduliny 2 (CaMKII)
kinaza regulowana fosforylacją tyrozyny o podwójnej specyficzności 1A (DYRK-1A)
Kinazy tyrozynowe (TKs)z rodziny SRC: SYK, LCK i FYN dla Tyr18
z rodziny ABL: ARG, ABL1 dla Tyr394
DOI: https://doi.org/10.5604/01.3001.0014.9513 | Journal eISSN: 1732-2693
Journal RSS Feed
Language: English
Page range: 456 - 473
Submitted on: Jul 23, 2020
Accepted on: Feb 26, 2021
Published on: Jun 18, 2021
Published by: Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy
In partnership with: Paradigm Publishing Services
Publication frequency: 1 issue per year
Keywords:
α-synukleina,
tau,
TDP-43,
SNCA,
MAPT,
TARDBP,
zespoły otępienne (AD, PiD, FTDP-17, DLB, CBD),
choroba Parkinsona,
ALS
Related subjects:
Life sciences,
Molecular biology,
Microbiology and virology,
Medicine,
Basic medical science,
Immunology

© 2021 Emilia Zgórzyńska, Klaudia Krawczyk, Patrycja Bełdzińska, Anna Walczewska, published by Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy
This work is licensed under the Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivatives 4.0 License.

Previous articleVolume 75 (2021): Issue 1 (January 2021)Next article